肺癌靶向治疗新进展
摘要: 国家历来高度重视全民健康，没有全民健康，就没有全面小康。河南省也历来高度重视全省医疗卫生事业的全面发展。在河南省卫计委主任李广胜，河南省卫计委副主任、河南省中医管理局局长张重刚等领导班子的带领下河南省 ...
|
国家历来高度重视全民健康，没有全民健康，就没有全面小康。河南省也历来高度重视全省医疗卫生事业的全面发展。在河南省卫计委主任李广胜，河南省卫计委副主任、河南省中医管理局局长张重刚等领导班子的带领下河南省医疗卫生工作得到了蓬勃发展，成绩显赫，1亿多河南人民对医疗卫生的需求也更好地得到满足。 郑州大学第一附属医院是医院医疗改革发展中的成功典型，医院医疗实力雄厚，医术精湛，郑州大学第一附属医院在院长阚全程、党委书记张水军的领导下，医院人才辈出，在社会各界的关心和支持、全院领导和职工们的共同努力下，医院在解决群众”看病难、看病贵“的难题上初步达到了预期效果，深受各级政府、人民群众、社会各界的好评。 其中郑州大学第一附属医院肿瘤二病区主任李醒亚教授在呼吸和消化道肿瘤、乳腺癌和疑难少见肿瘤的诊治方面均有较深造诣，留学回国后更加潜心研究肺癌的个体化治疗和多学科综合治疗，开展多项肺癌临床研究，他以广博的医疗知识及精湛的医术为广大肿瘤患者特别是肺癌患者解决了众多治疗难题，为患者带来生的希望，为家属带来慰藉。 众所周知，肺癌是严重威胁人类健康的疾病，肺癌发病率居于肿瘤首位，并由于早期诊断不足致使预后差，根据世界卫生组织2008年公布的资料显示：肺癌无论是年发病人数（160万）还是年死亡人数（140万）均居全球癌症首位。我国肺癌也成为癌症死亡的首要病因。所幸目前随着诊断方法的进步、新化疗药及靶向治疗药物的出现，肺癌生存率极大提高。李教授潜心研究学问，与时俱进，他掌握医学最前沿发展及顶尖的医疗知识，长期致力于推动肺癌靶向治疗及精准治疗，以造福于广大患者。以下为李醒亚教授团队整理的肺癌靶向治疗科普系列，希望更多的人可以对肺癌靶向治疗有进一步的了解，也希望更多肿瘤患者可以获益于靶向治疗。 靶向治疗是应用药物或其他物质识别并攻击特定的癌细胞，相比化疗或放疗对正常细胞损伤更小的一种抗肿瘤治疗方法。单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂是两种主要用于治疗晚期、转移或复发的非小细胞肺癌的靶向治疗药物。 单克隆抗体治疗是通过在实验室内对某一特定类型的免疫细胞进行扩增培养从而获取抗体的一种抗肿瘤治疗方法。这些抗体可以识别肿瘤细胞表面的分子或血液、组织中能促进肿瘤细胞生长的正常物质，并与之结合从而杀死肿瘤细胞，阻止肿瘤细胞生长或播散。 单克隆抗体通常静脉给药，可以单独给药也可通过载体给药，毒素或放射性物质可直接杀伤肿瘤细胞。 一、三种类型的单克隆抗体： 1.血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂 肿瘤细胞能够产生血管内皮生长因子，促进新生血管形成及肿瘤生长。VEGF抑制剂可阻断VEGF与其受体的相互作用，抑制肿瘤新生血管的形成，致使肿瘤缺血缺氧进而杀死肿瘤细胞。VEGF抑制剂又称作血管生成抑制剂，包括贝伐珠单抗和雷莫芦单抗。
2.表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂 EGFRs是表达于包括癌细胞在内的某些细胞表面的蛋白质，表皮生长因子与表皮生长因子受体（EGFR）结合可促使细胞分裂生长。EGFR抑制剂可阻断表皮生长因子与癌细胞表面的受体结合，阻止癌细胞分裂增殖。EGFR抑制剂包括西妥昔单抗和necitumumab。 3.免疫检查点抑制剂 程序性死亡受体1（PD-1）是表达于T细胞表面的一种蛋白质，有助于保持机体的免疫反应。PD-1与肿瘤细胞表面的配体（PD-L1）结合后可抑制T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。PD-1抑制剂通过阻断癌细胞表面的PD-L1与T细胞的PD-1结合，阻断其对T细胞的抑制，使T细胞发挥抗肿瘤作用。 目前已经上市的PD-1抗体有:纳武单抗（nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab）；上市的PD-L1单抗为阿特珠单抗(Atezolizumab,商品名Tecentriq）。另外一个有希望上市的 PD-L1抗体药物是 Durvalumab。 细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）又名CD152，是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体， CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。CTLA-4检查点阻滞剂包括伊匹单抗。
二、酪氨酸激酶抑制剂是小分子抗肿瘤药物，可穿过细胞膜在肿瘤细胞内部阻断癌细胞生长分裂的信号通路。一些酪氨酸激酶抑制剂也有抗血管生成的效。 不同类型酪氨酸激酶抑制剂： 1. 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： EGFRs是表达于包括肿瘤细胞在内的某些细胞表面和胞内的一类蛋白质。表皮生长因子与表皮生长因子受体（EGFR）结合引起胞内酪氨酸激酶结构域活化，进而引起细胞分裂生长。EGFR酪氨酸激酶抑制剂可阻断信号传导通路，抑制癌细胞分裂生长。厄洛替尼，吉非替尼，阿法替尼属于EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的患者疗效更好。 2. 激酶抑制剂作用于有基因改变的细胞： ALK和ROS1等基因的某些改变可编码产生更多的蛋白质，阻断这些蛋白的生成可抑制肿瘤生长和播散。随着检测手段的提高，除了常见的EGFR外，发现有更多的基因突变，如ALK、ROS1、MET、RET、HER2、Braf等，同时也发现更多的相应靶向治疗药物。
三、驱动基因变异及相应靶向药物 1.EGFR突变 10%-30%NSCLC 发生EGFR突变 更常见于从不抽烟的亚洲女性腺癌患者 主要发生于EGFR 18-21外显子 85%以下的EGFR 突变是19外显子缺失突变或21外显子（L858R）点突变， 20外显子插入突变是第3个最常见的NSCLC EGFR 突变(3%-10%) 鉴别EGFR 特定突变 - 敏感突变（19,21外显子突变），原发耐药突变(常发生于20外显子),获得性耐药突变(T790M) 检测方法：非鳞非小细胞肺癌组织标本EGFR突变检测推荐ARMS法，如果组织标本不足或难以获得，可利用血浆游离DNA ARMS法检测，不抽烟、小标本或混合组织学类型的鳞癌患者也应进行分子检测。进展时再活检或进行血液检测确认是否存在T790M耐药突变。 FDA批准厄洛替尼，吉非替尼，阿法替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗，奥希替尼作为T790M获得性耐药突变阳性且对1代或2代EGFR TKIs治疗无效的二线用药。 2.ALK基因重排 常见于年轻，不抽烟的腺癌，腺鳞癌和极少数鳞癌患者，男性>女性 发生率: 总体4% , EGFR突变阴性不抽烟者33% ALK多与其他癌基因融合，尤其是EML4 发生人群与EGFR突变人群相似，但是EGFR突变与ALK重排多互相排斥（互为不突变） 检测方法:CSCO指南推荐首选ALK融合Ventana免疫组化检测，也可选择FISH或RT-PCR检测。所有非鳞NSCLC，肺鳞癌中从不吸烟、小活检样本、混合型考虑检测ALK基因。 2011年FDA批准克唑替尼用于ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗，色瑞替尼 (2014) 和 alectinib (2015) 获批用于经克唑替尼治疗后进展或对克唑替尼不耐受的ALK-阳性转移性 NSCLC。 试验阶段药物：劳拉替尼，Brigatinib 3.ROS1基因融合 常见于年轻，从不抽烟，高级别（低分化）腺癌患者 发生率: 整体1.2%-1.7% 与ROS1融合的分子以及伴随的其他突变意义不详，如FIG-, CD74-, SCL34A2-, TPM3-, SDC4-, EZR-, LRIG3, KDELR2-, 和CCDC6-。 检测方法：Vysis FISH分离探针(计数50个细胞核，15% 以上细胞存在分离信号为阳性)， ROS 聚合酶链反应（PCR）, 免疫组化（IHC） 2016年3月FDA 批准克唑替尼用于ROS1阳性NSCLC一线治疗，其客观反应率（ORR）达72%，中位无进展生存期（PFS）达19.2个月。 克唑替尼治疗ROS1阳性患者耐药后可再活检，耐药机制包括激酶区突变和旁路活化，劳拉替尼、卡博替尼可能能够克服对克唑替尼的耐药。 试验阶段药物：卡博替尼，色瑞替尼，劳拉替尼 4.MET基因扩增或突变 MET活化形式多样，包括MET基因扩增，MET蛋白过表达和MET基因突变。MET扩增是约2.2%肺腺癌的关键驱动基因，临床试验结果显示克唑替尼治疗有效。 NSCLC MET14外显子突变发生于年龄较大患者 68%为女性，36%为非吸烟者; 多数为腺癌或多形性腺癌或肉瘤样癌 发生率: 总体3%; 肺肉瘤样癌26% 检测:荧光原位杂交（ FISH） 或二代测序（ NGS） MET基因14外显子跳跃是一个全新的癌基因靶点，预示着MET抑制剂有效，比MET蛋白高表达或基因扩增能够更好地预测MET抑制剂的疗效，MET基因14外显子跳跃突变患者经克唑替尼或卡博替尼治疗有效。 沃利替尼是一种选择性小分子cMet激酶抑制剂，其治疗cMet阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌Ib期临床研究目前于全国招募受试者。对于部分患者来说，参加临床试验可能是最好的治疗选择。临床试验是肿瘤研究过程的一部分，目的在于检验新型抗肿瘤治疗方法是否安全有效或是否优于标准治疗。许多目前标准的抗肿瘤治疗方案都基于早期的临床试验，参加临床试验的患者也许可能接受标准的治疗或成为第一批接受新型治疗方法的人。 5.RET基因重排 常见于低分化腺癌或腺鳞癌，从不抽烟或曾经抽烟的早期淋巴结转移患者 发生率: 总体1.4%;无其他突变的不抽烟者发生率更高 检测方法：Vysis FISH分离探针(计数50个细胞核，15% 以上细胞存在分离信号)；RET PCR (二代测序) 抗RET活性多重激酶抑制剂:凡德他尼, 舒尼替尼, 卡博替尼，阿帕替尼，Alectinib。 6. BRAF突变 常见于目前或曾吸烟的女性 主要见于腺癌; 其他组织学类型很少描述 发生率: 2%-4% 所有BRAF突变中BRAF V600E突变占50% (低于黑色素瘤中发生率) 检测:ARMS-PCR；二代测序（NGS） 治疗: BRAF抑制剂，单药或联合MEK抑制剂：达拉非尼；威罗菲尼； 达拉非尼+曲美替尼 7. 神经酪氨酸激酶(NTRK)重排 酪氨酸激酶结构域突变或融合导致组成性激活 肺癌中的基因融合主要包括NTRK1和NTRK2 治疗：Entrectinib,卡博替尼，LOXO-101 8.HER2基因扩增或突变 Her2（人表皮因子受体2）突变的肺癌约占非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2% - 4%。 常见于不吸烟的女性、亚裔、肺腺癌患者。 目前为止，国内外尚无获批上市的靶向药物用于HER2突变的NSCLC。 马来酸吡咯替尼是一个全新的小分子HER2/EGFR不可逆抑制剂，目前李醒亚教授领导的研究中心有幸参与吡咯替尼治疗Her2突变晚期肺腺癌II期临床试验，现面向全国招募晚期肺腺癌患者，符合入组条件的患者若没有做过HER2突变的检测，可以申请HER2突变的免费检测（初筛），如检测发现HER2基因19或20外显子发生突变，就有得到吡咯替尼免费治疗的机会。
（上图为河南省肺癌多学科会诊现场，众多专家为肿瘤患者进行会诊，地点：郑州大学第一附属医院老院区门诊楼10楼会诊室，每周四下午14:30开始） 李醒亚教授医术精湛，在肺癌的诊治特别是靶向治疗方面更是居于领先水平，组织成立了河南省“肺癌多学科会诊和肿瘤精准医疗综合门诊会诊”，他以理论指导临床，前后有多名肺癌患者经李教授诊治后进行基因检测，进而找到了相应靶向治疗药物，接受靶向治疗后疗效好，副作用小。晚期肺癌患者总生存期达到3-4年不再是梦，精准治疗为广大患者带来了福音，未来希望李醒亚教授在医学领域特别是肺癌靶向治疗方面有更进一步的发展与突破，希望这样一位医学大家以精湛的医术未来造福更多的患者！（记者：李新民 王朋周 通讯员：冀瑛瑛）
星之辉
|
最新评论
Copyright © 2001-2021, Tencent Cloud.