李醒亚教授与他的肺癌靶向治疗 ——访郑州大学第一附属医院肿瘤二病区主任李醒亚

       国家历来高度重视全民健康，没有全民健康，就没有全面小康。河南省也历来高度重视全省医疗卫生事业的全面发展。

       在河南省医疗卫生界，河南省卫计委领导班子高度重视全省医疗卫生事业、中医事业的全面发展，重视全省医疗“坚持中西医并重、全面协调发展”，重视 “科技兴院”、“人才强院”驶入各大医院发展快车道，河南省医疗卫生工作得到了蓬勃发展，成绩显赫，1亿多河南人民对医疗卫生的需求也更好地得到满足。

       其中，郑州大学第一附属医院是医院医疗改革发展中的成功典型，走向集团化医院发展的新趋势。郑州大学第一附属医院在院领导的精心领导下，全体员工的共同努力下，医院医疗实力雄厚，医术精湛，医院人才辈出，为推动河南省医疗卫生工作得到了蓬勃发展，为提高河南省医疗卫生水平，为1亿多河南人民乃至海内外人民对医疗卫生更好地需求得以满足做出了突出贡献。

       郑州大学第一附属医院肿瘤二病区主任李醒亚教授在呼吸和消化道肿瘤、乳腺癌和疑难少见肿瘤的诊治方面有较深造诣。

       郑州大学第一附属医院肿瘤二病区主任李醒亚教授，是远近闻名，享誉中外的著名的肿瘤病专家，国内外的肿瘤患者慕名而来。李醒亚主任率领全科医务人员在科室常年加床的情况下热情迎接每一位患者，超负荷的工作压力使李醒亚主任领导的团队每天加班加点工作，为了救治患者，李醒亚主任每天早上班，晚下班。多次带病工作，有时李醒亚主任患病在自己办公室输液治疗，一边输液一边看病历资料，研究患者治疗方案，广大患者赞誉李醒亚主任：是医德高尚，医术精湛“白求恩”式的好专家。李醒亚主任常说：患者把生命托福给我们，我们要永远把病人的利益放在心上，尽心尽力，全心全意为每一位患者服务。他是这样说的，也是这样做的，而且做的那么到位，那么精心，那么认真负责。

       2014年5月李醒亚教授组织成立了河南省肺癌多学科会诊专家组,每周四省内多家医院的专家们前来为来自全国各地的肺癌患者进行会诊，多学科会诊自成立至今已走过3年时光，在李教授的苦心经营与坚持下几乎从未间断，风雨无阻，现发展为“肺癌多学科会诊和肿瘤精准医疗综合门诊会诊”，全国各地多名患者每周四慕名前来，除了肺癌患者，包括疑难罕见肿瘤在内的更多其他肿瘤患者也在此解决了他们的治疗难题。李教授以广博的医疗知识及精湛的医术为广大肿瘤患者特别是肺癌患者解决了众多治疗难题，为患者带来生的希望，为家属带来慰藉。

       众所周知，肺癌是严重威胁人类健康的疾病，肺癌发病率居于肿瘤首位，并由于早期诊断不足致使预后差，根据世界卫生组织2008年公布的资料显示：肺癌无论是年发病人数（160万）还是年死亡人数（140万）均居全球癌症首位。我国肺癌也成为癌症死亡的首要病因。所幸目前随着诊断方法的进步、新化疗药及靶向治疗药物的出现，肺癌生存率极大提高。李教授潜心研究学问，与时俱进，他掌握医学最前沿发展及顶尖的医疗知识，长期致力于推动肺癌靶向治疗及精准治疗，以造福于广大患者。 

一、 李醒亚教授肺癌靶向治疗科普 

       以下为李醒亚教授团队整理的“肺癌靶向治疗科普系列之单克隆抗体”，希望更多的人可以对肺癌靶向治疗有进一步的了解，也希望更多肿瘤患者可以获益于靶向治疗。

       靶向治疗是应用药物或其他物质识别并攻击特定的癌细胞，相比化疗或放疗对正常细胞损伤更小的一种抗肿瘤治疗方法。单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂是两种主要用于治疗晚期、转移或复发的非小细胞肺癌的靶向治疗药物。

单克隆抗体治疗是通过在实验室内对某一特定类型的免疫细胞进行扩增培养从而获取抗体的一种抗肿瘤治疗方法。这些抗体可以识别肿瘤细胞表面的分子或血液、组织中能促进肿瘤细胞生长的正常物质，并与之结合从而杀死肿瘤细胞，阻止肿瘤细胞生长或播散。

单克隆抗体通常静脉给药，可以单独给药也可通过载体给药，毒素或放射性物质可直接杀伤肿瘤细胞。

       一、三种类型的单克隆抗体：

       1.血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂

       肿瘤细胞能够产生血管内皮生长因子，促进新生血管形成及肿瘤生长。VEGF抑制剂可阻断VEGF与其受体的相互作用，抑制肿瘤新生血管的形成，致使肿瘤缺血缺氧进而杀死肿瘤细胞。VEGF抑制剂又称作血管生成抑制剂，包括贝伐珠单抗和雷莫芦单抗。

       2.表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂

       EGFRs是表达于包括癌细胞在内的某些细胞表面的蛋白质，表皮生长因子与表皮生长因子受体（EGFR）结合可促使细胞分裂生长。EGFR抑制剂可阻断表皮生长因子与癌细胞表面的受体结合，阻止癌细胞分裂增殖。EGFR抑制剂包括西妥昔单抗和necitumumab。

       3.免疫检查点抑制剂

       程序性死亡受体1（PD-1）是表达于T细胞表面的一种蛋白质，有助于保持机体的免疫反应。PD-1与肿瘤细胞表面的配体（PD-L1）结合后可抑制T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。PD-1抑制剂通过阻断癌细胞表面的PD-L1与T细胞的PD-1结合，阻断其对T细胞的抑制，使T细胞发挥抗肿瘤作用。

       目前已经上市的PD-1抗体有:纳武单抗（nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab）；上市的PD-L1单抗为阿特珠单抗(Atezolizumab,商品名Tecentriq）。另外一个有希望上市的 PD-L1抗体药物是 Durvalumab。

细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）又名CD152，是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体， CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。CTLA-4检查点阻滞剂包括伊匹单抗。

       李醒亚教授医术精湛，在肺癌的诊治特别是靶向治疗方面更是居于领先水平，组织成立了河南省“肺癌多学科会诊和肿瘤精准医疗综合门诊会诊”，他以理论指导临床，前后有多名肺癌患者经李教授诊治后进行基因检测，进而找到了相应靶向治疗药物，接受靶向治疗后疗效好，副作用小。晚期肺癌患者总生存期达到3-4年不再是遥不可及的梦，精准治疗为广大患者带来了福音，未来希望李醒亚教授在医学领域特别是肺癌靶向治疗方面有更进一步的发展与突破，希望这样一位医学大家以精湛的医术未来造福更多的患者！

（上图为河南省肺癌多学科会诊现场，众多专家为肿瘤患者进行会诊，地点：郑州大学第一附属医院老院区门诊楼10楼会诊室，每周四下午14:30开始）

        二、李醒亚教授与相关专家研究表示：恶性胸膜间皮瘤的影像有特征、病理有点难

       【 病例分享 】 

       患者MJJ，女，33岁，半年来间断低热、左颈部多个淋巴结进行性增大并融合成块，体重较前下降10kg。超声引导颈部肿块穿刺，病理报告：符合胸膜间皮瘤。临床上排除乳腺癌，临床确诊为恶性胸膜间皮瘤。

       患者拒绝治疗，近1周呼吸困难明显加重。影像检查发现左侧包裹性胸腔积液和心包积液，引流出大量胸水后呼吸显著改善。

       以下是患者PEC-CT的部分图像，具有其较为独特的影像特征。

       给予培美曲塞和顺铂化疗2个周期，颈部淋巴结变小变软。

       此患者的病理诊断比较曲折， 经过5个病理医生和3轮阅片才最后做出了正确诊断。曾因GATA-3（+）而怀疑乳腺癌，后补做CR、HBME和D2-40等，结合已往 WT-1（+）而做出间皮瘤的诊断 。

       李醒亚教授指出，恶性胸膜间皮瘤（MPM）是源于胸膜间皮细胞以及胸膜下间质组织的一种进展性胸部恶性肿瘤，组织学上分为上皮样型、肉瘤样型和两相型，而上皮样型间皮瘤是主要类型。因MPM在临床中较为罕见且缺乏典型症状极易被误诊为肺癌误诊率比较高，而正确的诊断对后续治疗是起到非常重要作用。间皮瘤与肺腺癌的鉴别诊断对于病理医生来说是个挑战性的问题，这是由于间皮细胞具有多潜能分化功能致使间皮细胞形态多种多样，在光镜下容易与肺腺癌相混淆，常规细胞学涂片不易区分，所以二者的诊断及鉴别诊断是病理细胞学诊断的难点。

       在临床病理诊断中, 免疫组织化学是一种很重要的辅助手段。Aliya N. Husain等（2013）在《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》期刊上发表一篇名为《病理诊断恶性间皮瘤的指导方针》综述文章，文中分析了常规用于鉴别诊断胸膜上皮样间皮瘤和肺腺癌的免疫组化标记物的阳性率，如表1所示。文中明确注明这些标记物用于鉴别诊断胸膜上皮样间皮瘤和肺腺癌是非常有用的。

       Kiyoko Kawamura等（2013）发表在《American Journal of Clinical Pathology》上的一篇文章统计了区分上皮样间皮瘤与肺腺癌阳性标记物的特异性和敏感性，如下表所示。

相关专家链接——

       李醒亚教授于2001-2003年间留学美国康州大学，博士后毕业，目前为郑州大学第一附属医院肿瘤科二病区主任，第一届河南省卫生科技领军人才，目前担任中国肿瘤临床协会（CSCO）理事、委员，河南省呼吸与危重症学会肺癌分会主任委员，河南省抗癌协会化疗专业委员会副主委，河南省医学会肿瘤专业委员会副主委。主要研究方向为肺癌的个体化治疗和多学科综合治疗，开展多项肺癌临床研究。长期从事肿瘤内科医疗、教学和科研，精通肿瘤化疗、分子靶向治疗、内分泌治疗。组织成立了河南省“肺癌多学科会诊和肿瘤精准医疗综合门诊会诊”，通过公共微信“肺癌多学科会诊”发布肺癌的临床研究进展、罕见病例分享、会诊纪要和远程教育内容等。曾在国内外期刊上发表论文80余篇，2001年编写郑州大学本科教材——《临床肿瘤学教程》，主持国家自然科学基金面上项目一项。累积指导近50余名博士及硕士研究生的临床实践和临床研究。获得省级科技进步二等奖2项，厅级科技进步一等奖2项。( 记者 李新民  通讯员 高晓云 冀瑛瑛)

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